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免疫治疗已经成为治疗癌症和微生物感染等疾病的最有前途的机制之一,自2000年以来,多种抗体药物已经达到了轰动的地位,包括抗肿瘤坏死因子抗体阿达木单抗和英夫利昔单抗,抗CD20抗体利妥昔单抗,抗VEGF-A抗体贝伐单抗,抗HER-2抗体曲妥珠单抗。Ulrich Storz,《免疫检查点抑制剂的知识产权问题,单克隆抗体》,8:1,10-26,DOI:10.1080/19420862.2015.1107688(2016)。2016年,前十大药物中有五种是抗体药物,总销售额超过458亿美元。癌症免疫治疗市场预计将达到近1200亿美元。药物研发是一个漫长而昂贵的过程。研究、开发和制造大分子药物比小分子药物的成本更高。因此,建立强有力的专利组合来保护创新的生物疗法是至关重要的,免疫治疗专利纠纷的风险极高。参见,例如,Centocor Ortho Biotech,Inc.诉Abbott Labs.,636 F.3d 1341(美联储。Cir.2011)(使Centocor声称的涉及雅培Humira®的索赔无效,并撤销了16.7亿美元的陪审团裁决)。本文是一系列文章的开头,旨在探讨免疫疗法专利的各个方面,重点是基于抗体的药物。本文提供了免疫疗法的概述与一般类型的专利要求寻求保护免疫治疗发明,后续文章将探讨专利有效性问题,如书面描述和启用,新颖性和创造性,以及专利资格,与免疫治疗有关。免疫治疗综述治疗性单克隆抗体的商业开发始于20世纪80年代初。Dawn M Ecker等人,《治疗性单克隆抗体市场》,mAbs,7:1,9-14,DOI:10.4161/19420862.2015.989042(2015)。Orthoclone OKT3是第一个批准的治疗性单克隆抗体,1986年,预防肾移植排斥反应。从那时起,治疗性单克隆抗体与其他抗体相关的产物,如Fc融合蛋白、抗体片段和抗体-药物结合物,已成为生物制药领域的主要药物种类之一。同上。关于已批准或正在开发的示范性抗体药物清单,见表1。抗体通过多种机制发挥作用,包括中和作用、阻断受体-配体相互作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或补体依赖性细胞毒性。下面的小节重点介绍了免疫治疗领域目前的四个活跃领域,即免疫检查点抑制剂(ICIs),抗体药物结合物(ADC)、T细胞治疗和双特异性抗体(BSAB)。A、 免疫检查点抑制剂(ICIs)癌症免疫治疗市场预计将由ICIs主导,这表明了这种治疗方法的重要性。肿瘤细胞试图通过调节免疫反应来利用这一检查点系统来增强它们逃避和生存的可能性。斯托兹。ICIs可以通过激活免疫系统来中断这种肿瘤抑制策略,从而重建其对抗肿瘤的能力。药物开发中最常见的两个ICI靶点是PD-1/PD-L1-PD-L2和CTLA4/CD80-CD86受体配体信号通路。这两种途径都会抑制T细胞的活化、增殖和存活。而CTLA-4受体只在T细胞中表达,而PD-1在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞中表达。此外,CTLA-4在T细胞激活的启动阶段起作用,而PD-1则在效应器阶段起作用,主要在外周组织中。因此,联合抑制这两种途径可以产生协同效应,已被探索用于治疗癌症。今天,超过六种药物使用这两个检查点。一些抗CTLA-4和抗PD-1抗体已被批准用于治疗不能切除或转移性黑色素瘤。一些候选药物已经或正在进行头颈癌、尿路上皮癌、肺癌、肾癌和前列腺癌(例如抗CTLA-4抗体Iplimumab和Trealumab)以及胃癌的III期临床试验,肺癌、头颈部癌、尿路上皮癌和肾癌(如抗PD-1抗体Nivolumab和Pembrolizumab;抗PD-L1抗体Avelumab、Durvalumab和Atozolizumab)。此外,至少有一项研究调查了CTLA-4和PD-1联合阻断的生物学效应。Lydia Dyck等人,《癌症和传染病中的免疫检查点及其抑制》,欧洲。J、 《免疫学》,47:765-779,DOI:10.1002/eji.201646875(2017年)。B、 抗体药物结合物adc在抗体领域也出现了相当成功的结果。它们由与生物活性药物相连的单克隆抗体组成,因此,本质上,将抗体的靶向能力与其他药物的细胞毒性能力相结合。伴随诊断的发展极大地促进了免疫治疗,提高了几种抗体治疗的成功率。这种组合疗法已被证明对癌症等疾病非常有效。一些目前被认可的抗体药物结合物包括inotuzumab和trastuzumab emtansine(T-DM1),如表1所示。T-DM1也被称为Kadcyla,由与细胞毒性剂emtansine相连的单克隆抗体trastuzumab组成。Kadcyla通过靶向HER2/neu受体和细胞微管蛋白发挥作用,已被证明对包括乳腺癌在内的多种癌症的治疗有效。C、 T细胞治疗T细胞治疗在生物制药领域也被证明是有效和成功的。这种治疗方法包括重新编程患者自身的免疫T细胞来攻击肿瘤,其中一种著名的T细胞疗法包括过继转移嵌合抗原受体(CAR)T细胞。CAR T细胞的好处是显而易见的,这种细胞可以被工程化,以靶向任何肿瘤相关抗原。Juno Therapeutics的JCAR015是一个正在开发中的CAR T细胞疗法的例子。这种疗法特别针对CD19,并被用于治疗各种白血病。D、 双特异性抗体双特异性抗体是一种重组蛋白,可以同时结合两种不同的抗原,例如,bsAb可以被设计成结合细胞毒性细胞和肿瘤细胞,这样,bsAb使细胞毒性细胞和目标肿瘤细胞非常接近,有助于肿瘤治疗。Amgen的blinatumomab(靶向CD19和CD3)和Fresenius Biotech GmbH/TRiOn Pharma GmbH的catumaxomab(靶向EpCAM和CD3)是两个已获批准的双特异性抗体的例子。,双特异性抗体作为新概念和治疗策略的开发平台,Int.J.Mol.Sci.,18(48),DOI:10.3390/ijms18010048(2017年)。其他一些目前正在进行临床试验。Id。表1:已批准或正在开发的基于抗体的药物和T细胞治疗包括免疫疗法的专利申请免疫治疗作为一种治疗选择的前景开辟了该领域的知识产权前景。许多公司和机构已经提交了与各种药物和靶标有关的专利申请,如表1所列的药物和靶标,以保护它们的免疫治疗发明。Storz;Matthieu Collin,免疫检查点抑制剂:专利审查(2010-2015),专家Opin。疗法。专利,26(5):555-564,DOI:10.1080/13543776.1176150(2016年);;。例如,截至2017年5月,至少有1377个专利族在其权利要求中同时陈述抗体和CTLA-4。沿着这些思路,大约有500个专利家族针对针对PD-1/PD-L1相互作用的抗体,约350个专利家族针对抗体和OX40,约115个专利家族针对抗体和TIM3或LAG 3。美国专利商标局(USPTO)列举了149项专利,声称CTLA-4的某些方面,129项专利声称PD-1的某些方面,82项专利声称OX40的某些方面,9项专利声称TIM3的某些方面,8项专利声称LAG 3的某些方面。专利权中的权利要求语言是有效保护发明的关键,权利要求的广度和有效性之间的平衡是一个很难实现的问题。没有什么地方比抗体相关发明的专利申请更频繁地发挥这种平衡作用了。虽然作者将在后续文章中探讨有效性或专利性问题,但以下章节将概述可作为构建专利组合指南的权利要求类型。例如,抗体相关发明可通过各种权利要求类型得到保护,例如(1)抗体本身,(2)组合,(3)第一医疗用途,(4)第二医疗用途,(5)制剂,(6)给药,(7)剂型,(8)给药方案,(9)纯化方法,(10)产生方法,以及(10)患者选择/伴随诊断。以下举例说明了一些常见的权利要求类型,以涵盖基于抗体的发明。1.声称抗体本身a、 结合蛋白X的抗体。b、 一种与蛋白质X结合的抗体,其中抗体的离解常数(Kd)为10-9(或任何其他功能性质,如中和活性、激动/拮抗活性或免疫作用/抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)/补体依赖性细胞毒性(CDC)。c、 一种抗体,与包含SEQ ID NO:X序列的表位结合。d、 一种抗蛋白质X的抗体,或其蛋白质X结合片段,其中抗B